·“酮康唑的潜在使用人群很少，但需求的确存在。真正的问题是，社会中有一小部分患者需要使用非常便宜的、无法使药企盈利的药物，谁来回应这些需求？”
·“验证临床的前期投入一般比较大，在上市后无法确保价格和数量。即使我们将财务净现值调整到0，也看不到盈亏平衡的可能性。”
如果你和皮质醇增多症联盟负责人陈建敏面对面，很难发现她是病人。和澎湃科技记者见面那天，她化着淡妆，总是面带微笑，说话充满能量。但在2014年，她在赶公交车时脚踩地面稍微重了些，结果脚底板骨折；2019年，她因踢到不平整的路面失去平衡而股骨骨折；2021年，她不小心被人撞了一下，5根肋骨骨折。医生后来建议她——每天走路不要超过3000步。
陈建敏患的是皮质醇增多症，又称库欣综合征（Cushing syndrome，CS）。其发病机制为下丘脑—垂体—肾上腺（HPA）轴调控失常，导致肾上腺皮质分泌过多糖皮质激素，临床表现为向心性肥胖、满月脸、紫纹、高血压、继发性糖尿病和骨质疏松等症状。欧洲数据显示，其发病率为2/100万人-3/100万人，中国尚无大规模流行病学统计。
与大部分无药可用的罕见病相比，库欣综合征患者的幸运之处在于，有性价比较高的药物可用。但困境是相似的——这些药在中国没有上市，只能从海外购买。
自成立皮质醇增[文]多症联盟以来，[章]陈建敏一直在设[来]法推动两种已在[自]中国退市的老药[吃]重新上市，遭遇[瓜]重重困难。根据[网]发病率，库欣综[文]合征无疑是罕见[章]病。但它未被纳[来]入国家第一批和[自]第二批罕见病目[吃]录，无法获得政[瓜]策优惠，进而影[网]响药企开发药物[文]的积极性。
但这就是现实，[章]陈建敏一直在寻[来]找突破口。
得了怪病
陈建敏从201[自]2年开始长胖，[吃]只短短一年多就[瓜]穿不上连衣裙套[网]装了，只能换上[文]POLO衫，2[章]年后，她发觉发[来]胖不可控制。
为了减肥，她在[自]健身房一次性买[吃]三十几节私教课[瓜]，在私教的督促[网]下控制饮食，每[文]天跑步、游泳。[章]但体重仍然在增[来]长，从常年保持[自]的48公斤左右[吃]涨到60多公斤[瓜]。
今年的春节档电[网]影《热辣滚烫》[文]里，贾玲为角色[章]一年减重100[来]斤，让陈建敏颇[自]为感慨：“我们[吃]这些人怎么减？[瓜]怎么减都减不下[网]来的。”
更为严重的是，[文]她似乎开始浑身[章]不对劲：皮肤暗[来]红，不停冒痘，[自]闭经好几个月；[吃]睡眠紊乱，常常[瓜]凌晨三四点醒来[网]；情绪烦躁，动[文]不动对同事发火[章]，和直属上司吵[来]架；焦虑抑郁，[自]一度特别想自杀[吃]。
异常的疼痛让她[瓜]坐立难安。她无[网]法站立太久，一[文]定要寻找倚靠，[章]否则髋部就会非[来]常疼痛；一直倚[自]靠在一个地方也[吃]不行，重力长时[瓜]间倾向身体一边[网]，也疼；走路超[文]过半小时，膝盖[章]疼。
一切都让她无法[来]集中精力工作，[自]整日昏昏沉沉。[吃]她发现自己食欲[瓜]旺盛，吃完以后[网]却不消化，再吃[文]各种各样的胃药[章]来缓解。可她若[来]吃易消化的食物[自]，结果是另一个[吃]极端，狂拉肚子[瓜]。
2014年国庆[网]节，她胃部绞痛[文]，躺在床上打滚[章]，“呼天喊地”[来]。这种情况在年[自]底又出现了两次[吃]。她终于感到自[瓜]己的身体状态无[网]法支撑高强度工[文]作，辞职换了份[章]相对轻松的，但[来]没过多久就被辞[自]退。
这期间，她在医[吃]院的各个科室之[瓜]间奔波，头痛医[网]头，脚痛医脚，[文]收获一大堆药，[章]却始终查不出确[来]切的病因。直到[自]一次在消化科就[吃]诊时，一位内分[瓜]泌科医生恰巧进[网]来，一眼看出她[文]的异样：四肢纤[章]细，腹部鼓凸，[来]脸部肥胖发红，[自]于是对她说：“[吃]你来挂我的号，[瓜]你很可能是库欣[网]综合征。”
因“运气”确诊[文]的不止陈建敏一[章]个。她认识一位[来]患病的教师，是[自]在开家长会时，[吃]被一位内分泌科[瓜]医生的家长提醒[网]，才最终确诊。[文]皮质醇增多症联[章]盟发起的一项调[来]查研究显示，库[自]欣综合征患者平[吃]均确诊时长为3[瓜].27年。
陈建敏于2015年1月确诊。面对陌生的疾病，她感到茫然无措。但找到病因后，她反而松了一口气，“那时候我这里疼、那里疼，百思不得其解。知道是脑子里长了一个肿瘤后，感觉已经好了一大半。有种天塌下来也不过如此的感觉，我知道自己最差的身体状态是什么样的，接下来只要尽可能寻找最适合自己的治疗方法。”
库欣综合征临床特征和合并症。图片来源于网络
可以不动手术吗[网]？
上海交通大学医[文]学院附属瑞金医[章]院内分泌代谢科[来]副主任医师苏颋[自]为介绍，库欣综[吃]合征不是一种病[瓜]，而是七种病的[网]合集，“约70[文]%的库欣综合征[章]患者是垂体AC[来]TH（促肾上腺[自]皮质激素）瘤，[吃]约10%是异位[瓜]综合征，由垂体[网]瘤以外的肿瘤导[文]致，10%-2[章]0%的患者是肾[来]上腺库欣病，不[自]到5%的患者是[吃]肾上腺大结节和[瓜]小结节样增生，[网]还有1%左右是[文]肾上腺皮质癌。[章]”
确切地说，陈建[来]敏患的是垂体A[自]CTH瘤。目前[吃]推荐的一线治疗[瓜]是手术切除垂体[网]瘤，但陈建敏没[文]有这么选择。这[章]是她在查阅国内[来]外各类相关文献[自]后的决定。
“我的肿瘤是静[吃]默的，不是侵袭[瓜]性的，可以用药[网]物控制。经蝶窦[文]入路手术难度很[章]大。蝶窦靠近大[来]动脉，神经内镜[自]从鼻孔进入，由[吃]于手术操作的空[瓜]间很小，术中如[网]果病变出血，很[文]容易模糊视野，[章]医生需要在喷溅[来]而出的血液中寻[自]找花生米大小的[吃]肿瘤。术后仍然[瓜]有30%的概率[网]会复发。”陈建[文]敏说。
手术提供了根治[章]的可能性，但对[来]医生的技术要求[自]很高，需求集中[吃]在少数几家医院[瓜]，患者不一定等[网]得起。陈建敏了[文]解到，好几位患[章]者在排队等手术[来]的过程中因感染[自]而去世。“作为[吃]患者，如果药物[瓜]可以控制疾病进[网]展，我肯定不愿[文]意在这么重要的[章]位置动这么危险[来]的手术。现在因[自]为没有药，医生[吃]都推荐手术。”[瓜]她说。
在苏颋为看来，[网]陈建敏实际上是[文]一个治疗不够规[章]范的样本。“她[来]觉得垂体瘤切除[自]手术后，垂体功[吃]能减退的可能性[瓜]很大，会影响生[网]育等等，所以不[文]愿意手术，医生[章]要尊重患者的意[来]愿。最后她做了[自]放疗，没有完全[吃]治愈。”
事实上，不同病[瓜]种手术成功率不[网]同。“肾上腺大[文]结节和小结节的[章]患者可以通过手[来]术治愈；约20[自]%的肾上腺库欣[吃]病患者可以通过[瓜]手术治愈；约5[网]0%肾上腺皮质[文]癌的患者无法通[章]过手术治愈，甚[来]至会死亡；异位[自]综合征患者的手[吃]术治愈率约为5[瓜]0%；垂体AC[网]TH瘤的患者手[文]术治愈率不超过[章]80%。总体来[来]说，全球库欣综[自]合征患者能够通[吃]过手术缓解的概[瓜]率为60%-7[网]0%，还有30[文]%-40%无法[章]通过手术缓解，[来]可以通过药物来[自]控制。”苏颋为[吃]解释道。
除药物外，还有[瓜]一种选择是切除[网]肾上腺。“手术[文]之所以不能完全[章]治愈，主要原因[来]是垂体瘤很小，[自]有时不能切除干[吃]净，所以面临长[瓜]期治疗问题。这[网]个病很‘奇怪’[文]，肿瘤长在垂体[章]上，但真正导致[来]全身出现问题的[自]激素是肾上腺分[吃]泌的。所以切除[瓜]肾上腺后，疾病[网]虽然没有好，但[文]可以得到长期缓[章]解。”苏颋为比[来]较支持这种方式[自]，因为它简单、[吃]副作用小。但他[瓜]也理解患者的心[网]态，“毕竟是个[文]手术，存在风险[章]。把肾上腺切了[来]，垂体瘤没解决[自]，早晚还会长出[吃]来。如果吃药能[瓜]把病情控制得不[网]错，不愿意动手[文]术也是人之常情[章]。”
中山大学附属第[来]一医院内分泌科[自]副主任廖志红告[吃]诉澎湃科技：“[瓜]库欣综合征多数[网]由肿瘤导致，所[文]以多数需要做手[章]术。如果是垂体[来]瘤所致，就要切[自]除垂体瘤，如果[吃]是肾上腺瘤导致[瓜]，就要切除肾上[网]腺。虽然一些肿[文]瘤是良性的，但[章]分泌了过多激素[来]，造成人体疾病[自]，也要切除。”[吃]
为什么是酮康唑[瓜]？
2015年1月[网]，陈建敏拿到确[文]诊单时，医生建[章]议她吃酮康唑，[来]一种抗真菌感染[自]药物。“酮康唑[吃]可以抑制肾上腺[瓜]分泌的皮质醇激[网]素。如果垂体A[文]CTH瘤患者不[章]愿意做手术，或[来]一次手术后没有[自]完全缓解，且肿[吃]瘤长势缓慢，可[瓜]以考虑使用这类[网]药物抑制肾上腺[文]功能。”苏颋为[章]说。
陈建敏没有买到[来]酮康唑口服片。[自]当时它由于具有[吃]严重的肝毒性而[瓜]被美国食品药品[网]监督管理局（F[文]DA）黑框警告[章]，于2015年[来]7月正式在中国[自]退市。
她开始四处找药[吃]。通过各种渠道[瓜]，她发现酮康唑[网]在美国、日本等[文]地可超适应证用[章]于库欣综合征，[来]每片价格为30[自]-50元，在新[吃]加坡、马来西亚[瓜]、泰国东南亚国[网]家是非处方抗真[文]菌治疗药物，每[章]片价格为1-3[来]元。几经辗转，[自]她终于在201[吃]6年联系上一家[瓜]泰国药店。
2018年8月[网]，陈建敏的病情[文]逐渐稳定，牵头[章]建立患者组织“[来]皮质醇增多症联[自]盟（CHPA）[吃]”，并决定尝试[瓜]引进酮康唑。
实际上，可治疗[网]库欣综合征的药[文]物很多。据美国[章]库欣综合征治疗[来]指南（2015[自]版）和国际垂体[吃]协会于2021[瓜]年发布的《库欣[网]病的诊断和管理[文]共识（更新版）[章]》，与酮康唑同[来]类的药物，包括[自]米托坦、美替拉[吃]酮、氨鲁米特和[瓜]奥西卓思他；作[网]用于垂体的药物[文]，包括生长抑素[章]受体激动剂帕瑞[来]肽、多巴胺受体[自]激动剂卡麦角林[吃]；此外还有糖皮[瓜]质激素受体拮抗[网]剂，如米非司酮[文]。“药物治疗最[章]好针对垂体进行[来]，但现在这类药[自]物很少或没有。[吃]”苏颋为说。
目前，上述药物[瓜]没有任何一种在[网]中国上市。最接[文]近上市的是米托[章]坦，国家药品监[来]督管理局于20[自]23年9月8日[吃]批准其用于治疗[瓜]肾上腺皮质癌，[网]年治疗费用约1[文]8万元。它并不[章]适用于所有库欣[来]综合征患者，“[自]对于垂体ACT[吃]H瘤患者来说，[瓜]它的副作用太大[网]，不如做肾上腺[文]全切手术。”苏[章]颋为解释道。
海南博鳌乐城国[来]际医疗旅游先行[自]区已引进长效帕[吃]瑞肽和奥西卓思[瓜]他，年治疗费用[网]分别约46万元[文]和40万元。国[章]内患者若想购买[来]国外药品，由于[自]国外的商业保险[吃]无法覆盖，需支[瓜]付更高的价格。[网]据陈建敏计算，[文]2021年在美[章]国上市的左旋酮[来]康唑年治疗费用[自]约292万元，[吃]2016年批准[瓜]的米非司酮年治[网]疗费用约427[文]万元，直追甚至[章]超越天价细胞和[来]基因疗法。美替[自]拉酮相对便宜，[吃]年治疗费用约2[瓜]2万元。
显然，酮康唑价[网]格最为低廉。“[文]需要长期服用的[章]药物，几十万一[来]年很难接受。有[自]价格更低的药，[吃]为什么不用呢？[瓜]”陈建敏说。
廖志红认为，酮[网]康唑等老药并不[文]是最优选择。“[章]过去一些老药副[来]作用太大。奥西[自]卓思他等新药在[吃]有效性和安全性[瓜]上更好。问题在[网]于价格太贵，如[文]何降低价格是一[章]个迫切的问题。[来]”她认为，考虑[自]到老药的副作用[吃]和新药昂贵的价[瓜]格，联用是一种[网]可考虑的方案。[文]
苏颋为认为副作[章]用并不是问题核[来]心，但认可价格[自]是一个大问题。[吃]“奥西卓思他等[瓜]新药目前价格太[网]昂贵，医保暂时[文]不能解决。就像[章]糖尿病的治疗，[来]如果可以使用二[自]甲双胍来控制病[吃]情，需要使用司[瓜]美格鲁肽吗？酮[网]康唑作为抗真菌[文]感染的药物可能[章]导致肝脏损伤，[来]当然要退市。但[自]在库欣综合征面[吃]前，它的副作用[瓜]还能算是副作用[网]吗？”
据陈建敏统计，[文]国内目前曾用过[章]或正在使用酮康[来]唑的人数已超过[自]200人。自2[吃]018年患者组[瓜]织建立以来，没[网]有患者发生严重[文]的用药不良反应[章]事件。但副作用[来]是存在的，包括[自]可逆的肝毒性、[吃]恶心、皮疹、纳[瓜]差等。
从临床治疗的角[网]度，苏颋为认为[文]酮康唑有存在的[章]必要。“药物越[来]多，治疗的可靠[自]性就越高。有一[吃]些患者病情很严[瓜]重，没办法马上[网]手术，可以在术[文]前使用酮康唑降[章]低皮质醇，再考[来]虑手术。”
“事实上，酮康[自]唑的潜在使用人[吃]群很少，但需求[瓜]的确存在。”苏[网]颋为说，“真正[文]的问题是，社会[章]中有一小部分患[来]者，需要使用非[自]常便宜的、无法[吃]使药企盈利的药[瓜]物，谁来回应这[网]些需求？”
看不到盈亏平衡[文]的可能性
近年来，陈建敏[章]定期在病友群里[来]组织有需求的患[自]者从泰国药店团[吃]购。手续费由她[瓜]支付，患者仅需[网]支付药品本身的[文]价格，每盒11[章]0元（一盒10[来]0粒）。泰国药[自]店会通过EMS[吃]邮件将药物寄到[瓜]患者手中。
这种模式很“危[网]险”。2024[文]年初，就有一批[章]药被扣下。海关[来]按照每位患者一[自]天4粒的平均用[吃]量，要求患者最[瓜]多取走8盒，超[网]量则退运或全部[文]销毁。而根据不[章]同的病情，患者[来]口服酮康唑的剂[自]量每天1-9粒[吃]不等，一些患者[瓜]只取8盒会面临[网]断药困境。
陈建敏和其他的[文]患者开始给海关[章]打电话、写信。[来]海关专门开听证[自]会后回复称，以[吃]后遇到泰国来的[瓜]酮康唑包裹，按[网]照100元10[文]0粒核税后一律[章]予以放行，放行[来]的量以处方量半[自]年计算。
同时，为了推动[吃]老药新用，陈建[瓜]敏接触了大大小[网]小十多家药企，[文]但四处碰壁。按[章]照她的规划，中[来]国每年新发库欣[自]综合征患者为2[吃]800-420[瓜]0人，现有患病[网]人数约5600[文]0人，在国内上[章]市的酮康唑药价[来]每片应低于10[自]元。然而对于药[吃]企来说，这不符[瓜]合定价逻辑。有[网]公司表示，定价[文]每片40元才可[章]收回开发成本。[来]
除酮康唑外，陈[自]建敏还想“开发[吃]”氨鲁米特。该[瓜]药最初为抗惊厥[网]药物，后用作肿[文]瘤药物，但因降[章]低皮质醇的副作[来]用于2014年[自]全球退市。持有[吃]氨鲁米特原料药[瓜]批文的公司向陈[网]建敏表示，如有[文]相关科研项目启[章]动，可配合提供[来]原料药小样试品[自]。然而制剂企业[吃]表示，由于缺乏[瓜]参比制剂、需额[网]外成立肿瘤药管[文]线等问题，无法[章]承担开发成本。[来]
一位药企从业人[自]员向澎湃科技分[吃]析，库欣综合征[瓜]是一类治疗手段[网]“杂而不专”的[文]罕见病，临床已[章]有多种有效治疗[来]手段，但总有一[自]部分患者对治疗[吃]效果不满意。开[瓜]发这类产品很困[网]难，因为目标收[文]益不确定，仅有[章]的确定性就是营[来]收有限。除此之[自]外，有需求的患[吃]者数、有机会回[瓜]收投资成本的价[网]格、全国范围的[文]覆盖能力，均高[章]度不确定。
即使勉强开发成[来]功上市，财务盈[自]亏平衡渺渺无期[吃]。“考虑产品线[瓜]协同效应，我们[网]做这个领域的市[文]场预估，可以做[章]到完全不考虑市[来]场营销费用；只[自]考虑产品生产-[吃]配送-税务成本[瓜]，也无法实现盈[网]亏平衡。”上述[文]药企从业人员说[章]。
清华大学药学院[来]药品监管科学研[自]究院院长、国家[吃]药品监督管理局[瓜]创新药物研究与[网]评价重点实验室[文]主任杨悦教授告[章]诉澎湃科技，要[来]让一个被退市的[自]老药重新恢复上[吃]市，按照正常程[瓜]序增加一个适应[网]证，要做临床试[文]验，积累一定的[章]病例。
在提交给国家药[来]品监督管理局的[自]一份文件中，陈[吃]建敏提到，在已[瓜]有真实世界有效[网]性和安全性支持[文]前提下，建议政[章]策允许走简化注[来]册流程，药监局[自]指导面临床审评[吃]流程或体长仅做[瓜]验证性临床试验[网]，即新剂型、新[文]工艺或新给药方[章]式确定后，1期[来]和2期临床试验[自]同时进行，鼓励[吃]以科研项目形式[瓜]在申请上市后补[网]充3期临床试验[文]数据。
然而前述药企人[章]员表示：“验证[来]临床的前期投入[自]一般比较大，在[吃]上市后无法确保[瓜]价格和数量。即[网]使我们将财务净[文]现值调整到0，[章]也看不到盈亏平[来]衡的可能性。”[自]
2月15日，美[吃]国生物技术公司[瓜]Corcept[网] Therape[文]utics（C[章]ORT.US）[来]披露了一项4期[自]临床试验的初步[吃]结果：已招募到[瓜]的前700名2[网]型难治性糖尿病[文]患者中，24%[章]被确诊为皮质醇[来]增多症。这个数[自]据意味着库欣综[吃]合征的潜在患病[瓜]人群庞大。陈建[网]敏看到了希望。[文]
苏颋为告诉澎湃[章]科技，库欣综合[来]征确实会引起难[自]治性糖尿病。更[吃]早之前，一项来[瓜]自法国的研究显[网]示，在100个[文]难治性糖尿病患[章]者中，有2人被[来]确诊为库欣综合[自]征。此外，在难[吃]治性高血压、严[瓜]重骨质疏松患者[网]中，也存在未被[文]发现的库欣综合[章]征患者；长期使[来]用外源性糖皮质[自]激素也会引起类[吃]似库欣综合征的[瓜]表现，“这意味[网]着库欣综合征比[文]现有数据显示的[章]更常见。但它仍[来]然是罕见病。”[自]
哪里可以开一道[吃]口子？
由于未被纳入国[瓜]家罕见病目录，[网]库欣综合征的药[文]物无法按照罕见[章]病药品来认定，[来]直接影响药企的[自]开发积极性。没[吃]有人愿意做“第[瓜]一个吃螃蟹的人[网]”。
前述药企人员表[文]示：“目前对罕[章]见病验证临床的[来]成本支出还没有[自]保护机制。制药[吃]企业虽然不是原[瓜]研企业，但缺少[网]专利保护，上千[文]万元人民币、历[章]时数月或年计的[来]财务成本和时间[自]成本无法在上市[吃]后得到保护。后[瓜]续企业只要通过[网]以周计的生物等[文]效性研究，即可[章]实现快速上市。[来]”
“法规方面，虽[自]然一直有数年保[吃]护期的说法，但[瓜]一直没有落实；[网]价格方面，国内[文]市场不可避免和[章]海外非规渠道、[来]国内医保费用总[自]控碰撞，高不成[吃]低不得；实操方[瓜]面，这些药物只[网]要有类似产品上[文]市，无论是否合[章]法，最后都还是[来]价格敏感；后来[自]者由于豁免验证[吃]临床或非规渠道[瓜]而成本更低，价[网]格更低，从而赢[文]得市场。”他还[章]说道。
事实上，国家药[来]品监督管理局的[自]态度很包容。“[吃]CDE（药品审[瓜]评中心）表示，[网]只要有企业愿意[文]做，会批准临床[章]试验，而且可以[来]不提前规定临床[自]试验的量，只要[吃]提前沟通交流。[瓜]但问题是，企业[网]可能连沟通交流[文]的意愿都没有。[章]”杨悦说。
杨悦认为，问题[来]的关键在于与C[自]DE具体沟通：[吃]做什么试验能快[瓜]速引入？是否可[网]以接受境外数据[文]？“创新药接受[章]境外数据引进的[来]路径是通的，问[自]题在于，能否把[吃]它用在老药增加[瓜]适应证上？”
杨悦分析，如果[网]一种老药可以接[文]受境外数据后上[章]市，随后进行开[来]发的企业也会走[自]这条路，那么就[吃]不存在市场独占[瓜]期，“市场独占[网]期是为鼓励药企[文]进行前期研发而[章]设立。一个产品[来]不需要做临床试[自]验，还给予市场[吃]独占期，逻辑上[瓜]很难行得通。药[网]企至少需要拿出[文]一些其他企业没[章]有的数据。现在[来]争取市场独占期[自]为时尚早，这项[吃]政策还在讨论阶[瓜]段。”
陈建敏、杨悦和[网]苏颋为不约而同[文]地呼吁走另一条[章]路：定点生产。[来]“哪怕是指定企[自]业隔一段时间生[吃]产一批也好。”[瓜]陈建敏提到。
在苏颋为看来，这不是酮康唑一种药的困境，而是许多罕见病药物的共同难题。“美替拉酮副作用小，但国内也没有。最近10年，很多便宜的药物由于各种原因忽然断货。我们应该有一种机制，促进国内药企承担社会责任或激发其创新意识。否则就会陷入怪圈，不断开发更贵的药，而不是合适的药。”
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